Микробиологический принцип в лечении микозов

В настоящее время арсенал антимикотических препаратов для системной и местной терапии довольно широк, и происходит постоянное пополнение этого списка. Современным принципом лечения кандидозной инфекции является применение препаратов, направленных на уничтожение или торможение размножения этиологического агента. С полным основанием можно утверждать, что только этиотропная терапия является эффективным подходом к лечению кандидозов различной локализации.

Этиотропная терапия может проводиться в виде системной, местной или сочетано-комбинированной. В настоящее время приоритет в лечении отдается системному применению препаратов. Показано, что при кандидозах кожи, включение системных противогрибковых препаратов в комплексное лечение, в 3 раза повышает процент излечения по сравнению с терапией наружными антимикотиками. При этом транспорт лекарственного вещества осуществляется тремя путями: через кровь при пассивной диффузии, путем внедрения через кератиноциты базального слоя и главным образом – путем экскреции сальными и потовыми железами.

Таким образом, происходит постепенное накопление антимикотика в эпидермисе, в волосе и матриксе ногтя в концентрациях, намного превосходящих минимальные подавляющие концентрации для роста гриба. Благодаря характерным для этих препаратов свойствам липофильности и кератофильности антимикотики способны длительно накапливаться и оставаться в коже и ее придатках и медленно выводиться после окончания приема лекарства, при этом сохраняя минимально подавляющие концентрации [1, 7].

Однако, упорное хроническое течение заболевания, нарушение режима приема препарата и необоснованное, порой, назначение низких доз антимикотика неизбежно ведет к формированию резистентности к противогрибковому препарату.

Устойчивость к противогрибковому препарату можно определить, как неспособность его эффективно останавливать рост определенного штамма гриба. Показателем устойчивости является повышенная минимальная подавляющая (ингибирующая) концентрация (МПК) для данного штамма, то есть МПК, существенно превышающая плазменные концентрации препарата. Значение устойчивости к препарату заключается в его неспособности остановить инфекционное заболевание, связанное с размножением гриба в организме человека. Устойчивость грибов может быть исходной (природной), существующей с начала лечения, или приобретенной, развивающейся во время лечения [6].

Природная устойчивость к действию антимикотиков

Исходная устойчивость является, как правило, видовой характеристикой, или встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Среди известных в наши дни причин изначальной устойчивости можно выделить две наиболее общих – отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата [6].

Механизм отсутствия действия препарата заключается в его неспособности достигнуть конечной мишени. До того как подействовать на субстраты, тимидмлат-синтазу и РНК, флуцитозину необходимо пройти длинную цепь превращений, производимых ферментными системами гриба. Исходная слабость или отсутствие хотя бы одного звена этой цепи предопределяет устойчивость.

Приобретенная устойчивость

Этот вид устойчивости развивается во время лечения препаратом у штаммов изначально чувствительных к нему. Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с необычно высокой МПК. Встречающиеся на практике случаи приобретенной устойчивости происходят, как правило, у грибов, располагающих энергозависимыми системами, контролирующими поступление препарата внутрь клетки. Развитию приобретенной устойчивости способствует длительное лечение. Много случаев наблюдается у больных СПИД, долгое время получающих азолы (в частности, флуконазол) в малых дозах, в качестве профилактической или поддерживающей терапии [6].

Одной из причин, не успешности лечения кандидозных заболеваний, является удивительное качество человека – долготерпение. Человек способен терпеть неудобства, связанные с присутствием кандид в его организме годами, десятилетиями. А скольких людей способен заразить один человек, посвятивший треть жизни культивированию на себе микроорганизмов?! И не удивительно, что зачастую усилия по лечению и профилактике грибкового заболевания становятся в этом случае бесполезными [5].

Механизм влияния микотиков на грибы рода Candida.

По механизму действия большинство антимикотиков направлено против эргостерина, компонента клеточной мембраны кандид. Эргостерин считается одним из важнейших компонентов клеточной мембраны этих грибов, по структуре и функции сопоставимый с холестерином человека (рис.7,8).

Эргостерин

Холестерин

Эргостерин обеспечивает целостность и текучесть мембраны, обеспечивая ее барьерную функцию и деятельность ассоциированных с мембраной ферментов. Снижение удельного веса эргостерина приводит к фунгистатическому эффекту, поскольку эргостерин требуется как для построения мембран дочерней клетки, так и для работы связанных с мембраной материнских ферментов (например, хитин-синтазы), которые образуют материал новых клеток. Значительная нехватка эргостерина или его разрушение при непосредственной связи с противогрибковыми препаратами приводят к фунгицидному эффекту из-за дестабилизации мембраны, нарушения градиента ионов и, в конечном счете, образования пор в мембране и потери компонентов цитоплазмы [6].

Наибольшее число современных противогрибковых препаратов относится к ингибиторам биосинтеза эргостерина. Это сложный многоступенчатый, катализируемый многими ферментами процесс, при котором из ацетил-КоА через ряд промежуточных стадий образуется эргостерин (таб.1). Многие из ферментов биосинтетической цепи принадлежат к семейству цитохрома Р450 [6].

Стадии биосинтеза эргостерина

1.  Противогрибковые антибиотики (гризаны, полиены-макролиды, полипептиды-кандины);
2.    Аллиламиновые производные;
3.   Азольные соединения (производные имидазола и триазола);
4.   Производные пиримидина;
5.   Другие препараты (йодсодержащие, ундециленовая кислота и т.д);
6.   Тиокарбаматы;
7.   Морфолины;
8.   Производные гидроксипиридона.